Избрание папой в 1513 году Льва X из семейства Медичи способствовало возобновлению связи Микеланджело в родным городом. В 1516 году новый папа поручает ему разработать проект фасада церкви Сан-Лоренцо, построенной Брунеллески. Это стало его первым архитектурным заказом. Художник принял его с энтузиазмом. Он пишет, что его будущее творение "своей архитектурой и скульптурой станет зеркалом всей Италии". Итак, художник пытался создать нечто подобное гробнице Юлия II, соединив воедино скульптуру и архитектуру, с той только разницей, что здесь архитектуре должно было принадлежать господствующее место. Он задумывает двухъярусный фасад как пластически проработанную плоскость, в которой скульптуры должны быть "включены" в глубокие ниши. Но договор был расторгнут, и Микеланджело поручили разработать проект Новой сакристии для церкви Сан-Лоренцо, где собирались поместить гробницы Лоренцо и Джулиано Медичи. И снова главной темой является смерть, усыпальница, а главной задачей - соединение архитектуры и скульптуры. Для гробницы Юлия II Микеланджело брал за образец памятники античности, собираясь соорудить монументальный мавзолей в видее мощного пластического целого, включенного в большое архитектурное пространство. Здесь же он намечает противоположное решение: архитектурное пространство не заполнено, а скульптуры "включены" в стены.
Как и Брунеллески, он задумывает сакристию в виде пустого кубического пространства, ограниченного перспективно построенной структурой, спроецированной на стены и прорисованной темными пилястрами, карнизами и арками, помещенными на белых стенах. Кубическое пространство, освещенное мягким светом, падающим из окон купола и светового фонаря, является, по замыслу Микеланджело, символом потустороннего мира, конечного освобождения духа от власти материи.
Смысл и значение микеланджеловской композиции состоят в противоборстве двух реальностей - природы и духа. Рисунок арок, четкое пропорциональное расположение карнизов и пилястр идеально выражают замысел художника: чистая форма должна обладать силой, чтобы противодействовать напору эмпирической реальности, природе. Поэтому геометрические членения стен обретают пластическую рельефность, структурные связки соединяются друг с другом, образуя прочный каркас. На стенах интеллектуальные истины и природные сущности как бы сталкиваются друг с другом как две противоположные силы, обретающие на мгновенье равновесие. Ограниченные темными пилястрами, арками и карнизами мраморные белые поверхности стен здесь наполнены светом. Именно свет является господствующим мотивом, ибо неоплатоническое пространство - это прежде всего свет.