В последние годы Микеланджело развивает интенсивнейшую архитектурную деятельность. Он занимается проектом центрального плана церкви Сан-Джовани деи Фьорентини, которая должна была стать памятником его "флорентийской родины" и соперничать с другой стороны Тибра с собором Святого Петра и замком Святого Ангела. Он набрасывает план Капеллы Сфорца в церкви Санта-Мария Маджоре, строит Порта Пиа, придает перспективно-монументальный вид площади Капитолия - этому идеальному центру священного города, берет на себя и по-новому решает вопрос о перестройке собора Святого Петра. Последние два - его основные предприятия в области архитектуры - в значительной мере затрагивают вопросы градостроительства, нового и глубокого истолкования историко-религиозного значения Рима.
Возвышаясь над развалинами древнеримского форума и соседствуя со средневековой церковью Санта-Мария дельи Арачели, Капитолийская площадь построена по принципу обратной перспективы, предопределенному тем, что оси боковых палаццо несколько расходятся в стороны. Палаццо же, занимающее третью сторону, получает таким образом обрамление, которое как бы выдвигает его вперед и подчеркивает заполненность пространства, остающегося открытым со стороны входа, обрамленного низкой линией балюстрады, прерываемой в центре лестницей. Неизбежно напрашивается сравнение с библиотекой Лауренциана - перспективно построенным пространством, пластически формируемым его боковыми стенами. Здесь эту роль играют фасады Палаццо деи Консерватори и здания Капитолийских музеев - этих двух мощных тектонических каркасов, в основу структуры которых положен единый яруспилястр и два горизонтальных карниза. Внизу располагаются глубокая колонная галерея, отделенная от верхнего яруса архитравом, наверху - выступающие вперед обрамления окон. Так достигается контраст между напором идущим изнутри и обеспечивающим своего рода "сцепление" между массой, здания и пространством площади, и постоянным "прорывом" этого пространства внутрь фасада. Художник достигает единства пространства и тектоники благодаря выразительной пластической проработке фасадов и концентрическим узорам разноцветных плит травертина на площади, в центре которой Микеланджело установил античную статую Марка Аврелия.
Работая над строительством собора Святого Петра, Микеланджело обращается к центрической композиции, разработанной Браманте, но стремится к соединению всех частей здания в единый пластический организм, в котором архитектоническая масса как бы дематериализуется и завершается огромным куполом, который собирает воедино и завершает все здание. Какое значение имело для художника это последнее колоссальное предприятие, видно из его писем: он постоянно опасается неудачи, а не закончить здание ему представляется постыдным и унизительным.